李景,伊利诺伊大学芝加哥分校博士，乔治华盛顿大学癌症中心博士后，成都市特聘专家，高级工程师。
“PROTAC”丨抗癌新希望？生物医药领域的革命性技术
博士堂 2023-04-12
伊利诺伊大学芝加哥分校博士，乔治华盛顿大学癌症中心博士后，成都市特聘专家，高级工程师。
对DNA损伤修复，肿瘤分子生物学机理，抗癌药物研发等领域有深入研究，曾主导美国国立研究院科研项目3项，参与多项关于癌症耐药机理以及抗癌药物研发的课题。
具有10年生物化学、癌症研究、药物研发、转化医学研究经验，在国际学术期刊Clinical and Translational Medicine（IF=11.492）、Cancer Research（IF=12.701）等发表各领域一类论文13篇，申请发明专利4项。多次受邀在美国知名大学、研究机构举办的学术会议作报告。
编辑 | 刘颖
来源 | 人才头条
“PROTAC”全称为Proteolysis Targeting Chimeras，即蛋白降解靶向嵌合体，这个概念最早在2001年被提出。经过20多年的不断完善和发展，PROTAC技术作为近年来生物医药领域的革命性技术，去年已被列入《“十四五”医药工业发展规划》。现在PROTAC技术处于全球竞赛的阶段，目前全球暂无PROTAC药物获批上市，进入临床阶段的PROTAC药物产品管线也只有20条左右。也因此，外部有观点把PROTAC技术看作是国内创新药企业“弯道超车”的一个契机。
目前临床使用的大多数药物是通过抑制致病蛋白，或增加免疫强度来达到治疗疾病的目的，具体需要通过靶向占据靶蛋白的活性位点来阻断靶蛋白的功能，这被称为“占位驱动”。但有高达80%的蛋白质靶点是运用传统的药物研发手段无法进行靶向干预的，所以目前已经被开发的药物靶点其实还不到20%。
传统小分子抑制剂的“占位驱动” 。Science. 2017, 355(6330): 1163-1167
而PROTAC药物则属于“事件驱动”，不需要与目标蛋白长时间、高强度地结合，通过提供结合活性，促进靶蛋白与E3连接酶接近，并进一步通过泛素化，从而促使靶点蛋白被彻底降解。因此可以靶向很多前面提到的、传统手段无法到达的靶点。相比于传统药物，PROTAC药物可以直接摧毁致病蛋白，是一种更根本性的解决办法。
PROTAC的“事件驱动”。Science. 2017, 355(6330): 1163-1167.
如此彻底的解决办法，曾在2001年就被提出，为何到了今日还没有任何一种PROTAC药物投入市场呢？李景博士谈到：“当前，PROTAC技术的挑战更多存在于「化合物稳定性」及「口服生物利用度」两方面。PROTAC分子比传统小分子药物有着更复杂的结构，这导致其存在更多的潜在代谢位点，进而影响分子代谢稳定性。同时，PROTAC分子固有的三组份嵌合体结构，导致PROTAC分子量较大，这让绝大多数PROTAC分子都有溶解度差、渗透性差、吸收差、口服生物利用度低等缺点。这也是为什么口服PROTAC分子的研发，更具挑战性。”而李景博士的项目团队从2016年便开始布局PROTAC技术，在国内已算是启动相关探索很早的公司。经过多年的研究积累，已经自主搭建了“PROTAC靶向蛋白降解技术平台”，尤其在“化合物稳定性”、“口服生物利用度”、CMC研发等这些行业难点问题上有了非常丰富的经验。目前，李景博士团队已申请PROTAC相关专利大约30项，有一款治疗前列腺癌的口服PROTAC药物HP518在澳大利亚进入临床阶段，这是中国第一款进入临床阶段的口服AR PROTAC药物。除此之外，李景博士介绍道：“今年我们HP518在美国的IND申请，也已经正式获得FDA的批准，HP518具有治疗耐药性前列腺癌的潜力，对野生型AR及一些对恩扎卢胺耐药的AR突变体都有很高的降解活性。除HP518之外，还有靶向AR-sv的HC-X029等品种，HC-X029能同时降解全长AR和AR剪切突变体包括AR-v7，预期具有解决目前临床药物产生的耐药问题，解决未满足的临床需求的潜力。”2023年3月30日，“蓉漂杯”首届博士博士后创新创业大赛决赛在四川成都举行，该大赛自去年12月启动以来，吸引了全国34个省市及24个海外国家与地区共计678个项目、4000余人报名参赛。
海创药业“ PROTAC 靶向蛋白降解技术平台建设”项目，凭借前沿技术优势及广阔市场应用前景获得大赛创新（创意）组“二等奖”。
李景说：“通过参加这次大赛，我们进一步感受到了成都高新区在生物医药产业蓬勃发展的势头，我们也期待通过本次大赛达成的意向投资，进一步拓宽项目发展可能性，与成都高新区在更大范围、更宽领域、更深层次开展战略合作，加速实现核心技术突破与高品质国产创新药物开发，为中国及全球患者带去新的生命希望！”
